尽管研究表明携带 APOE e4 变异显著增加迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的终生风险，但有证据表明，改变该变异表达可能是该疾病有希望的治疗靶点。

《神经病学直播》

7月30日消息

在最近一项使用表观遗传疗法（Epigenetic Therapy）策略的研究中，该候选药物在人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的神经元和人类等基因 APOEe4 类器官中显示出编辑载脂蛋白E（APOE）和 APOEe4 表达的功效，最终降低了两种模型中 APOE-mRNA 和蛋白质的水平。这些研究结果为该疗法的有效性提供了体外和体内的概念验证，并表明该候选药物微调 APOE 表达的能力有助于开发一种预防或延缓迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的治疗方法。

研究结果在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2023）上发布

使用这种治疗方法，在同基因 hiPSC 衍生的神经元和 e3 等位基因纯合的类器官中没有检测到 e3 等位基因的编辑。将腺相关 dCas9-KRAB-MeCP2 载体注射到 APOEe4 和 APOEe3 小鼠的海马体中，进行体内研究，结果表明 mRNA 和蛋白质减少了 50-70%。研究人员注意到，使用慢病毒 CRISPR/Cas 系统以相同的等位基因特异性方式靶向 ApoEe4 会产生类似的效果。

“我们基于基因编辑技术开发了一种新的阿尔茨海默病治疗平台。该平台通过关闭基因周围的基因组区域，使转录机制更难接近，从而降低 APOE 的表达，APOE 是 AD 最强的遗传风险因素。这项研究为我们在人类细胞和啮齿动物模型中的治疗策略提供了概念验证，证明了与阿尔茨海默病病理相关的疗效和有益效果，”杜克大学（Duke University）医学院神经病学教授、资深作者 Ornit Chiba-Falek 博士说。

在这项研究中，Chiba-Falek 及其同事基于 CRISPR/ dCas9 编辑策略，开发了一种表观遗传疗法平台，通过靶向修饰 APOE 基因座中的表观遗传景观，特异性地减少 APOE 和 APOE e4 等位基因。在 7 月 16 日至 20 日于荷兰阿姆斯特丹举行的 2023 年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2023）上，研究人员展示了他们设计的一种候选治疗方法，以等位基因区分的方式靶向 APOE e4，使编辑等位基因具有特异性和准确性。

针对 APOE 启动子中的调控元件，开发了类似的方法。然后在体外使用人类 hiPSC 衍生的神经元和类器官来评估该平台，以及在 APOE 人源化小鼠的海马中立体定向注射该系统，培养人类 APOE 基因座取代小鼠同源基因。

“APOE 是一种新的阿尔茨海默病治疗靶点。这项研究的结果为阿尔茨海默病的基因治疗奠定了基础，并为将这种针对 APOE 的表观遗传疗法推向临床研究和最终的阿尔茨海默病精准医学提供了基础，” Chiba-Falek 说。

总而言之，该系统技术还为改进平台以开发基因特异性甚至等位基因和细胞类型特异性疗法提供了机会。因此，这种方法可能潜在地推动迟发型阿尔茨海默病的精准医学策略的发展。

“我们的下一步是调查性的新药应用研究：安全性、作用机制和动物模型（非人灵长类动物）的持久性。我们的愿景是在 APOEe4 等位基因携带者群体中，将 AD 药物发现领域推向精准医疗，防止 APOE 致病型的产生，并防止 APOE 致病型的产生，” Chiba-Falek 说。

最近，主要作者 Boris Kantor 博士，杜克大学神经生物学副教授，在 AAIC 2023 期间接受了神经病学直播的采访，讨论了研究这种创新方法的好处。他谈到了表观遗传编辑方法在 DNA 改变和酶活性方面与传统遗传编辑方法的不同之处。他还谈到了激活 Cas9 在 DNA 损伤、脱靶效应和早期干预方面的优势。此外，Kantor 还分享了他对表观遗传编辑可能如何利用基因检测和生物标志物为疾病预防和阿尔茨海默病预防性治疗铺平道路的看法。

创立于1838年的杜克大学

参考文献

Source：NeurologyLive

Epigenetic Therapy Demonstrates Efficacy in APOE Reduction for Alzheimer Disease

Reference：

Kantor B, Rittiner J, Odonovan B, Chiba-Falek O. APOE-targeted epigenome therapy for late onset Alzheimer’s disease. Presented at: 2022 Alzheimer’s Association International Conference; July 16 to July 20; Amsterdam, the Netherlands. Abstract 80698.

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原文标题:表观遗传疗法证实了减少APOE表达对阿尔茨海默病的疗效