快 讯
20230-9-5,专注于开发癌症免疫疗法的Elicio Therapeutics宣布,其主要在研管线ELI-002的Ⅰ期研究(AMPLIFY-201) 的更多数据将于2023-9-27~2023-9-30在波士顿举行的AACR胰腺癌特别会议上以海报形式展示,这些数据将是Elicio在2023-6举办的ASCO年会上提出的中期数据的补充。
针对ELI-002的 AMPLIFY 临床计划,目前包括ELI-002 2P(2肽)和 ELI-002 7P(7肽)制剂:2P 制剂旨在将ELI-002 作为一种单一疗法用于靶向治疗两种 KRAS 突变的患者,即 G12R 和 G12D,两者为胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胆管癌和胆囊癌中最常见的变异;7P 制剂旨在扩大治疗潜力,包括七种最常见的 KRAS 突变:G12D、G12V、G12R、G12C、G12S、G12A 和 G13D。
首项人体Ⅰ期AMPLIFY-201临床评估了该疗法(ELI-002 2P)在标准局部治疗后微小残留病灶(MRD)患者的安全性、免疫原性和抗肿瘤活性,入组的患者是ctDNA升高和/或肿瘤标志物(CA19-1/CEA)升高、且KRAS/NRAS突变的患者。2023-6,ASCO年会数据显示,ELI-002 具有良好的耐受性,没有剂量限制性毒性或细胞因子释放综合征;很大一部分患者的肿瘤生物标志物减少 (77%),其中 32% 的患者实现完全清除;在 87% 的患者中诱导了强大的 mKRAS 特异性 T 细胞反应。
关于抗癌肽疫苗ELI-002
1.有望攻克KRAS—ELI-002
KRAS是癌症中最常见的突变基因,也被医学界认为是“不可成药的靶点”。据统计,在胰腺癌、结肠癌、子宫内膜癌和肺腺癌患者中KRAS基因突变的概率分别为61%、43%、21%和26%,且如果癌症患者肿瘤当中有KRAS的激活突变,那么常规针对EGFR的靶向治疗药,例如:西妥昔、易瑞沙等的治疗效果一般较差,有KRAS激活突变的肿瘤病人预后一般也不好,生存期通常明显短于无KRAS激活突变的病人。
至今无法攻克KRAS原因在于,KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构,无明显结合位点,很难合成一种能够特异性靶向结合并抑制其活性的化合物。
图1.KRAS靶点机制
对于KRAS这个不可成药的靶点,ELI-002另辟蹊径,采用癌症免疫疗法(Cancer Immunotherapy或Immuno-oncology),通过向淋巴系统内有效递送抗原肽来激活自体免疫系统杀灭肿瘤细胞,有望成为首个清除KRAS变异实体瘤的抗癌肽疫苗。
具体来看,基于Elicio的AMP平台开发的ELI-002治疗性肿瘤疫苗包含2种成分:一种是由AMP平台修饰的KRAS突变肽抗原,其中ELI-002 2P采用2肽制剂,针对2个变异位点,ELI-002 7P采用7肽制剂,针对7个变异位点;另一种成分是由Elicio开发的ELI-004,是基于AMP平台修饰的免疫刺激性寡核苷酸佐剂。
图2.ELI-002组成成分
其中,KRAS突变肽抗原,起到了激活特异性免疫的作用:将抗原与脂类(PEG)形成的复合物与白蛋白连接,通过注射的方式进入淋巴循环。当循环至淋巴结时,白蛋白-抗原复合物会在树突细胞等抗原呈递细胞的处理下,将抗原呈递给CD4+T细胞和CD8+T细胞,从而导致T细胞的二次激活,使T细胞完全激活,激活的T细胞根据抗原对特定细胞进行杀伤作用,达到抗肿瘤作用。
图3.ELI-002作用机制
另外一个成分是ELI-004,起到了增强免疫反应的作用:ELI-004由AMP复合物和CpG DNA构成,前者用于淋巴结靶向作用,后者CpG是一种常见的免疫增强剂用于增强免疫反应,作为抗原可刺激CD4T及CD8T细胞启动增殖分化程序产生免疫反应,强烈刺激促炎细胞因子产生。临床前研究结果证明了ELI-004的免疫增强能力,并与其他免疫增强剂相比免疫增强强度大。
从临床前结果来看,ELI-002显示出了强大有效的治疗能力,经AMP平台修饰后ELI-002相比直接注射未经修饰的抗原肽和CpG DNA对比,KRAS G12D提高400倍以上的免疫强度,KRAS G12R提高60倍以上的免疫强度。
图4.ELI-002临床前数据
2.Elicio的看家技术—AMP修饰平台
ELI-002免疫疗法之所以能显示出如此强大的杀灭癌细胞效果,离不开淋巴结靶向两亲体Amphiphile(AMP)技术平台的功劳。
AMP本质上是一个生物偶联技术平台,由三个部分组成:通过Polymeric Linker(聚合接头)将Albumin-binding Lipid(白蛋白结合脂质)与Payload(荷载)结合起来成为一个大分子复合物,使之能够稳定高效地将抗原肽靶向递送入淋巴系统内发挥作用。其中,AMP所修饰的荷载可以是小分子、肽链、核酸、蛋白等。该平台是Elicio Therapeutics的核心技术平台,目前Elicio拥有AMP平台所有专利权利。
图5.AMP修饰平台架构
Elicio的创始人Darrell Irvine 教授是 MIT 科赫研究所副主任、生物工程与材料科学与工程教授以及霍华德休斯医学研究所研究员,专注于创新型免疫疗法的研发。早在创办Elicio前,Darrell Irvine专注于现阶段CAR-T 细胞疗法在实体瘤中出现的抗原异质性和肿瘤靶抗原丢失这两个关键问题开展了一系列研究试验,奠定了AMP平台的技术基础。
针对上述2个关键问题,Darrell Irvine 团队开展了系列研究试验。2019年,Darrell Irvine 作为通讯作者在SCIENCE发表题为“Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor”的文章。文章中,研究团队设计出了一种两亲性 CAR-T 配体(amph-ligands)疫苗,此类配体会促进 CAR-T 活化、大规模扩增,并增加抗肿瘤杀伤作用。在小鼠试验中,接受疫苗+CAR-T 细胞联合治疗能够放大治疗效果,其中 60% 小鼠体内的实体瘤可以完全清除。
该研究试验确定了AMP技术平台的底层技术,一项研究成果是淋巴系统的靶向递送技术;另外一项是通过输入抗原肽解决肿瘤细胞做出停止表达靶抗原所带来的逃脱效应,同时驱动抗原扩散(AS)反应,有助于工程化 CAR-T 细胞攻击肿瘤。
图6.血清白蛋白能有效实现淋巴系统有效递送
总的来说,Elicio基于系列研究试验结果搭建了专有的AMP免疫治疗平台,使其具有复制、可替换、多功能、可作用于多种疾病、作用时间长、作用强度高等优势。具体而言,通过AMP平台修饰过的共价接合的大分子复合物有三个特点:
①更准:白蛋白经过与脂类修饰后提高了对淋巴结的靶向性;
②更稳定:将目的抗原与白蛋白接合可以提高抗原稳定性促进抗原靶向释放;
③更灵活:抗原选择具有灵活性,可以先通过化学/结构的模拟选取有最优功能的抗原,由于白蛋白负载的抗原可以是小分子、肽链、核酸、蛋白等多种抗原,这样可以扩大抗原的选择范围。
多肽在癌症领域发展进展
恶性肿瘤严重威胁人类健康,其发病率和死亡率在近几年呈持续上升的趋势,全球癌症防控形势依然严峻。尽管近年来免疫治疗取得了突破性进展,手术、放疗和化疗仍然是临床上普遍采用的肿瘤治疗方法,寻找安全、合理、有效的肿瘤治疗方法是目前肿瘤治疗领域亟待解决的问题。
多肽药物具有免疫原性低、组织渗透性好、易于合成和改造、安全性好、不易在组织中蓄积等优点,在抗肿瘤、抗菌、慢性代谢性疾病、心血管疾病、免疫疾病等方面都表现出显著的疗效,且多肽药物的抗肿瘤机制具有多样性,可通过促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、激活机体抗肿瘤免疫反应等机制抑制肿瘤的发生发展,应用前景广阔。
1.抗癌多肽药物分类
抗癌肽(Anticancer peptides,ACPs)来源十分多样,广泛存在于多种生物体内,包括哺乳动物、两栖类动物、昆虫、植物和微生物等。抗癌多肽药物在治疗肿瘤方面具有众多优势,如分子量低、结构简单、高抗癌活性、高选择性、较少的副作用、多种给药方式、不易引起多重耐药性等。
从作用机制的角度,抗癌多肽药物可分为以下四类:
第一类抗癌多肽药物是多肽通过诱导激素去势来减缓肿瘤细胞的生长和疾病的发展,控制病情发展,包括促黄体生成激素(LHRH)和生长抑素(SST)类。如戈舍瑞林(Goserelin),是人工合成促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂的代表药物,是一种促黄体激素释放激素(LHRH)的十肽类似物,长期以来,以促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂为代表的性激素剥夺/抑制治疗是前列腺癌、乳腺癌患者治疗的基石方案,药物去势是使用激素治疗的药物长期并持续性的抑制性激素活性,从而控制病情的发展。
1971年医学界就已经发现并阐明LHRH的结构,之后人们开始合成活性更高的LHRH类似物,并在短期内取得突破性进展。随后,戈舍瑞林、布舍瑞林等如雨后春笋般出现,带动了此类药物的繁荣。此后,激素类药物不断更新换代,各家厂商在纷纷做“me better”,在剂型上下功夫,如缓释微球,1986年法国Ipsen公司开发曲普瑞林缓释微球,2023-6-30绿叶制药戈舍瑞林微球获批,都是在原有剂型上做升级,提高药物疗效和患者的依从性。
从上市药品的角度看,目前(GnRH)激动剂抗癌多肽药物的上市时间最长、上市数量最多,与其所主要针对的前列腺癌、乳腺癌等适应症有关。全球范围内,前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤,仅次于肺癌。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率分别位列我国女性恶性肿瘤的第一位和第四位。由于激素治疗作为前列腺癌、乳腺癌治疗的首选方案,带动了瑞林类(GnRHa)多肽药物销售额的提升。单看AstraZeneca的Zoladex(戈舍瑞林),已独霸市场二十余年,虽2001年-2021年的全球销售额整体上略有起伏,但从历年销售额来看总体上属于“常青药”,且5年仍保持持续增长,2022年、2021年分别为$ 927 Mn、$ 948 Mn美元。
生长抑素(SST)类激素,包括兰瑞肽、奥曲肽,主要适应症为神经内分泌肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤,其作用原理类似于内源性生长抑素的作用,抑制垂体前叶激素的释放,包括促甲状腺激素和生长激素,以及胃肠内分泌系统的激素,如胰岛素和胰高血糖素。药物销售方面,兰瑞肽近三年保持稳定增长,2022年销售额为$1218Mn;奥曲肽近三年销售额略有下降,2022年销售额为$1238Mn。
图7.激素类抗癌多肽药物销售额情况
由此来看,激素类多肽药物是乳腺癌、前列腺癌、神经内分泌肿瘤等受性激素影响肿瘤的常见治疗药物,产品的临床优势是药物理化性质和制剂技术的有机结合,通过升级制剂类型以升级原有疗效。尽管激素类多肽药物在临床凭借着良好的疗效和较长的应用历史在临床使用上占据了重要的位置,但在耐药性、靶向性方面有着十分大的缺陷,激素类抗癌药物的使用最终会导致一定的抵抗性。例如,几乎所有晚期前列腺癌患者在接受去势治疗后,都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),而转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是造成患者死亡的主要原因,去势治疗产生抵抗的转移性前列腺癌的预后很差,5年生存率约为30%。因此,发展靶向性更强、能直接杀灭癌细胞的多肽抗癌药物是必然方向。
第二类抗癌多肽药物是多肽发挥靶向定位癌细胞的作用,代表药物是PDC偶联药物。PDC药物通过一个连接子将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合。归巢肽作为PDC药物的“精准制导系统”,具有高度特异性,与癌细胞表面过表达受体结合力高。根据PDC核素荷载的不同,PDC偶联药物具有治疗和诊断2大作用。PDC药物最大的特点就是能够“快准狠”地杀灭癌细胞。
表2.部分PDC药物管线情况
图8.PDC药物结构
PDC药物成为肿瘤精准治疗领域的一个重要方向。2022-3-23,Novastis靶向放射性配体疗法Pluvicto获批,用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者,这也是FDA批准治疗这类患者的首款靶向放射配体疗法。Pluvicto一经推出即成为供不应求的重磅药品,2022年销售额为$271Mn,2023年预计销售额突破$900Mn,同比增长332%。
PDC作为一种新颖的治疗方式,可以克服现阶段ADC的某些局限性,在细胞穿透性、代谢速度、大规模合成速度/成本、免疫原性等方面显示较大优势。
第三类抗癌多肽药物是多肽发挥免疫激活和免疫靶向作用。如ELI-002这类个性化癌症疫苗,可用于直接注射,通过刺激自体T细胞同时结合CAR-T疗法特异性杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的效果或预防术后复发。如米伐木肽,是一类人工合成的胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺(L-MTP-PE),为分支杆菌胞壁成分,对人体具天然免疫原性。Mepact®被机体巨噬细胞摄取后释出米伐木肽,后者通过激活巨噬细胞来杀灭肿瘤细胞。临床研究显示米伐木肽与顺铂等化疗药物联合使用可使骨肉瘤患者死亡率降低30%,78%的患者经治疗后存活6年以上。
肿瘤免疫治疗显示出巨大的抗癌潜力,免疫系统被激活以靶向恶性肿瘤,而长肽(SLP)疫苗是基于新抗原肿瘤治疗的主要方式,基于合成肽的新抗原疫苗已在多个临床试验中得到应用,一些临床试验已经显现出多肽肿瘤新抗原疫苗的抗肿瘤效力。
除了ELI-002,国内的纽安津生物自主研发的注射用iNeo-Vac-P01也已获得临床试验默示许可进入了Ⅰ期临床,用于治疗实体瘤根治术后具高复发风险患者。2022-9-29,纽安津生物在《Frontiers in Immunology》杂志发表了题为“Combination Treatment of Radiofrequency Ablation and Peptide Neoantigen Vaccination: Promising Modality for Future Cancer Immunotherapy”的临床研究。披露的结果显示:如果晚期泛癌肿患者在接受iNeo-Vac-P01治疗前6个月内进行了局部射频消融治疗(RFA),则能够进一步改善肿瘤微环境并提升临床疗效。研究团队还通过小鼠模型,验证了RFA与iNeo-Vac-P01的抗肿瘤协同作用;同时发现RFA与iNeo-Vac-P01以及免疫检查点抑制剂的联合治疗可进一步增强抗原特异性免疫应答,提升肿瘤抑制作用,为标准治疗失败的晚期实体瘤患者提供了可行、有效的免疫联合治疗新方案。
第四类抗癌多肽药物是多肽发挥抑制细胞生长、增殖或通过各种机制直接靶向杀灭癌细胞的作用。上市药品中,一种是类似于核苷类药物发挥的RNA抑制作用,另一种是蛋白酶体抑制剂。如放线菌素D(商品名Cosmegen),能抑制RNA的合成,作用于mRNA干扰细胞的转录过程,与放射治疗并用可提高肿瘤对放疗的敏感性。
硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂,卡非佐米是继硼替佐米之后新一代的26S蛋白酶体的四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂,该药物可抑制26S蛋白酶体可阻止泛素化蛋白质的靶向蛋白水解,而这种正常通路的破坏可影响细胞内的多种信号通路,导致细胞死亡。卡非佐米用于治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者,2012年上市以来销售额逐年上升,2022年销售额$1247Mn,是该年度销售额最高的抗癌多肽药物。
图9.蛋白酶体抑制剂多肽药物销售情况
2.抗癌多肽药物市场格局
根据以上四种分类机制,肽研社收集18款抗癌多肽药物。从已上市抗癌肽数量角度看,多肽诱导激素发挥去势治疗的抗癌肽药物占比最多,其中促黄体生成激素(GnRH)类有8款,生长抑素(SST)类有2款,合计10款,合计占比49%;通过抑制细胞生长、增殖的抗癌肽(包含蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和RNA抑制剂)共有6款,合计占比34%;共有3款PDC抗癌药物上市,分别是PEPAXTO、Pluvicto、Lutathera,占比5%;通过激活免疫系统达到抗癌效果的药物只有1款Mifamurtide(米伐木肽),占比最小。
从数据来看,目前还未有一款抗癌肽疫苗上市,市场潜力仍待挖掘。
图10. 上市抗癌多肽药物数量及适应症分布情况
从适应症来看,由于促黄体生成激素(GnRH)类、生长抑素(SST)类的抗癌肽药物数量占比大,所以前列腺癌、乳腺癌适应症占比最大,达50%;多发性骨髓瘤和神经内分泌肿瘤是第二大适应症,各有3款药物,占比都为17%;骨肉瘤、实体瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)各有1款药物。由此可以看出,现阶段针对实体瘤清除的抗癌肽较少,只有放线菌素D一款。
未来如果ELI-002能成功上市,将会是对抗癌肽免疫治疗药物市场的有力补充。
表1.上市抗癌多肽药物概况
小结
多肽药物与小分子化学药物相比具有选择性和特异性好、毒副作用低的优点,与单抗药物相比具有成本低、组织渗透性好、易于改造等优点,因此在肿瘤治疗药物的研究中受到广泛关注。近年来取得重要进展的肿瘤免疫疗法,也离不开多肽在其中发挥作用,不但可以作为肿瘤抗原激活抗肿瘤免疫,而且也可以阻断免疫检查点分子。
目前上市的抗肿瘤多肽药物主要以激素类似物为主,而作为靶点阻断性药物还比较少,主要原因是受限于多肽药物的半衰期短,难以达到足够高的有效浓度等问题。未来多肽药物的发展将继续在现有多肽先导物的基础上,结合生物信息学和高通量组合化学等方法进行合理有效的设计和筛选,改善其在体内存留时间、靶向性、物理化学性质等方面存在的不足。
|引用资料
[1]肽研社:抗肿瘤肽(10)——已上市抗肿瘤肽纵览
[2]多肽定制:抗癌肽的作用机制研究进展
[3]肿瘤学社:KARS靶向治疗最新研究进展
[4]Elicio Therapeutics官网
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原文标题:曙光初现—“不可成药”靶点KRAS棋逢对手
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