科学家们报告了一项 I 期临床试验的结果，该临床试验关注的是阿尔茨海默病的一个很有前景的研究领域——细胞衰老。

中庭健康维克森林浸信会

9月7日消息

据阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association）称，阿尔茨海默病是导致失智症的最常见原因，影响了 650 多万美国人。为了找到有效的治疗方法并减缓这种令人衰弱的疾病的进展，研究人员在开发针对 β-淀粉样斑块的新药方面取得了很大进展，β-淀粉样斑块是阿尔茨海默病的标志之一。

β-淀粉样斑块是脑蛋白碎片的累积，可影响认知。然而，这些最新的药物只产生了有限的效果。

现在，维克森林大学（Wake Forest University，WFU）医学院的科学家们正在报告另一个有前景的研究领域（细胞衰老）的 I 期临床试验的结果。这一发现近日发表在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上。

研究于2023年9月7日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：82.9）杂志上

衰老细胞是老的、生病的细胞，它们不能正确地自我修复，也不会在它们应该死亡的时候死亡。相反，它们的功能异常，释放出杀死周围健康细胞并引起炎症的物质。随着时间的推移，它们继续在全身组织中积聚，导致衰老、神经认知能力下降和癌症。

维克森林大学医学院老年学和老年医学副教授 Miranda Orr 博士说：“2018年，我们发现了人类阿尔茨海默病中衰老细胞的证据。在小鼠模型中，我们还发现它们会导致脑细胞丧失、炎症和记忆障碍。”

研究者对 FDA 批准的一种用于清除癌细胞的药物（Dasatinib，达沙替尼）与一种植物源性抗氧化剂黄酮类化合物（Quercetin，槲皮素）联合使用来靶向衰老细胞。

Orr 说：“我们之前的研究表明，这两种药物的组合靶向衰老细胞，并使衰老细胞死亡。我们知道，它们在阿尔茨海默病小鼠模型中清除了衰老的脑细胞，而且已经证明它们在其他疾病患者中是安全的。”

衰老的神经元由蓝色、红色和白色的区域表示。衰老细胞是衰老的、生病的细胞，它们不能自我修复，也不会在应该死亡的时候死亡。相反，它们功能异常，并释放杀死周围健康细胞并引起炎症的物质。随着时间的推移，它们在全身组织中不断积累，导致衰老、神经认知能力下降和癌症

目前的研究是由位于圣安东尼奥的德克萨斯大学（University of Texas ，UT）健康科学中心的 Mitzi Gonzales 博士共同领导的，研究团队招募了 5 名年龄在 65 岁及以上的参与者，他们都有早期阿尔茨海默病的症状。参与者连续 2 日接受口服达沙替尼+槲皮素治疗，之后 2 周不用药。该周期重复 6 次，共 12 周。

“我们的主要目标是确定药物是否穿透中枢神经系统，” Orr 说，“我们在第一次给药前和最后一次给药后收集了患者的脑脊液（CSF）样本。”

研究组还通过监测副作用，收集了两种药物的安全性和有效性数据。他们评估了脑脊液和血液中衰老的生物标志物，还评估了患者在治疗前和完成 12 周研究后的认知和脑图像。

他们发现，达沙替尼和槲皮素在血液中的水平都增加了，并且在 4 名受试者的脑脊液中检测到达沙替尼。所有参与者的 CSF 中均未检测到槲皮素。

Orr说：“我们也确定了这种治疗是安全、可行和耐受性良好的。通过评估记忆和脑成像确定的脑功能没有显著变化，这为进一步评估它是一种安全的疗法提供了额外的证据。"

研究人员还发现有证据表明，联合疗法可以清除大脑中的淀粉样蛋白，降低血液中的炎症。

“然而，我们不应该过度解读这些结果，” Orr 说，"本研究纳入的人数较少，没有安慰剂组来比较结果。"

研究人员还注意到 CSF 生物标志物的炎症增加。根据 Orr 的说法，一个可能的解释是，当衰老细胞被清除时，炎症会短暂增加。这种增加也可能是衰老细胞死亡的标志，或可能表明是与治疗相关的炎症。

Orr 说：“我们需要在下次试验中密切监测这一情况。”她的细胞衰老研究目前在国家地理（National Geographic）杂志关于衰老的特刊上发表。

阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）的联合创始人和首席科学官、医学博士 Howard Fillit 说：“随着人们的注意力从淀粉样蛋白和 tau 蛋白这一经典疾病标志转向衰老的生物学基础，Orr 博士的研究是这一关键时刻的关键部分。衰老是阿尔茨海默病的主要危险因素，重要的是该领域探索新的方法来开发治疗方法，如抗衰老剂，以靶向生物衰老。阿尔茨海默病是一种多方面的疾病，与癌症相似，我们将需要多种可结合并个性化的治疗方案，以改善数百万阿尔茨海默病患者的前景。”

Orr 的研究团队正在进行一项规模更大、耗资 300 万美元的 II 期临床试验，该试验由 ADDF 资助，旨在测试联合疗法清除衰老细胞的效果。

Orr 说：“我们可以自信地进行更大的研究人群和安慰剂组临床试验，因为我们知道治疗是安全的。我们也期待更多地了解这种治疗如何影响阿尔茨海默病的生物标志物。”

创立于1834年的维克森林大学

参考文献

Source：Atrium Health Wake Forest Baptist

Phase I clinical trial shows treatment designed to clear senescent cells in Alzheimer's disease is safe

Reference：

Gonzales, M.M., Garbarino, V.R., Kautz, T.F. et al. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02543-w

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原文标题:I期临床试验表明，旨在清除阿尔茨海默病衰老细胞的治疗是安全的