一项新研究发现，白色念珠菌在脑细胞中激活了两种促进其清除的独立机制，并且产生了 β-淀粉样肽，这对理解阿尔茨海默病的发展很重要。

贝勒医学院

10月16日消息

之前的研究表明，真菌与阿尔茨海默病等慢性神经退行性疾病有关，但对于这些常见微生物如何参与这些疾病的发生，我们的了解有限。

通过动物模型，贝勒医学院（Baylor College of Medicine，BCM）和合作机构的研究人员发现了真菌白色念珠菌是如何进入大脑的，在脑细胞中激活了两种促进其清除的独立机制，并且产生了 β-淀粉样肽，这对理解阿尔茨海默病的发展很重要，它是淀粉样前体蛋白的有毒蛋白片段，被认为是阿尔茨海默病发展的核心。这项研究近日发表在《细胞报告》（Cell Reports）杂志上[1]。

研究于2023年10月10日发表在《Cell Reports》（最新影响因子：8.8）杂志上

通讯作者 David Corry 博士说：“我们的实验室有多年研究真菌的经验，所以我们开始在动物模型中研究白色念珠菌和阿尔茨海默病之间的联系。” David Corry 博士是 BCM 富布赖特病理学讲座教授、病理学、免疫学和医学教授。他也是贝勒医学院 Dan L Duncan 综合癌症中心的成员，“ 2019 年，我们报告了白色念珠菌确实进入大脑[2]，并在那里产生了与阿尔茨海默病非常相似的变化。目前的研究扩展了这一工作，以理解分子机制。”

之前的研究于2019年1月4日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：16.6）杂志上

“我们的第一个问题是，白念珠菌是如何进入大脑的？我们发现白色念珠菌会产生一种叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，这种酶会破坏血脑屏障，让真菌进入大脑并造成损伤，”第一作者、Corry 实验室的儿科博士后科学家 Yifan Wu 博士说。

接下来，研究人员问，如何有效清除大脑中的真菌？Corry 和他的同事们之前已经证明，白色念珠菌的脑部感染在 10 天后在其他健康的小鼠体内完全消失。在这项研究中，他们报告说，这种情况的发生是由于脑细胞中称为小胶质细胞的真菌触发的两种机制所致。

“真菌用来打破血脑屏障的 Saps 也能将淀粉样前体蛋白分解成 Aβ 样肽，” Wu 说。这些肽通过一种称为 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4）的细胞表面受体激活小胶质脑细胞，这种受体使脑内的真菌负荷保持在低水平，但不能清除感染。

白念珠菌还产生一种被称为念珠菌素（candidalysin）的蛋白质，这种蛋白质也通过一种不同的受体 CD11b 与小胶质细胞结合。“念珠菌素介导的小胶质细胞激活对于清除大脑中的念珠菌是必不可少的，” Wu 说，"如果我们去除这一通路，就不能再有效清除大脑中的真菌。"

Corry 说：“这项工作可能为阿尔茨海默病的发展提供了一个重要的新线索。目前对这种情况的解释是，它主要是大脑中毒性 Aβ 样肽积累的结果，导致神经变性。主流观点认为这些肽是内源性产生的，我们自己的大脑蛋白酶分解淀粉样前体蛋白，产生有毒的 Aβ 肽。“

在这里，研究人员表明，Aβ 样肽也可以从不同的来源产生，如白色念珠菌。这种常见的真菌已经在阿尔茨海默病和其他慢性神经退行性疾病患者的大脑中检测到，它有自己的一套蛋白酶，可以产生与大脑内源性产生的 Aβ 样肽相同的蛋白酶。

Corry 说：“我们认为，大脑 Aβ 肽聚集物是多种念珠菌相关神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他疾病）的特征，可能是由大脑和白念珠菌内在产生的。这些动物模型的发现支持进行进一步的研究，以评估白色念珠菌在人类阿尔茨海默病发展中的作用，这可能导致创新的治疗策略。"

创立于1900年的贝勒医学院

参考文献

Source：Baylor College of Medicine

Fungal infection in the brain produces changes like those seen in Alzheimer’s disease

References：

[1].Yifan Wu et al. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis. Cell Reports, 2023 DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113240

[2]. Wu, Y., Du, S., Johnson, J.L. et al. Microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient Candida cerebritis with memory deficits. Nat Commun 10, 58 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-018-07991-4

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原文标题:大脑中的真菌感染会产生类似于阿尔茨海默病的变化