一项在果蝇身上的新研究揭示了高糖饮食如何影响阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险。

弗雷德哈钦森癌症研究中心

11月7日消息

神经元喜欢整洁。被称为神经胶质细胞的脑细胞通过清理有毒的细胞碎片来帮助神经元发挥最佳作用。但是根据美国弗雷德哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center，Fred Hutch）的科学家发表在《公共科学图书馆：生物学》（PLOS Biology）杂志上的新研究，高糖饮食会使神经胶质细胞产生胰岛素抵抗，从而使它们变成冷漠的管家，任由有害碎片堆积。在果蝇身上的发现可以帮助解释饮食如何影响阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险。

研究于2023年11月7日发表在《PLOS Biology》（最新影响因子：9.8）杂志上

“这些发现表明，食用加工食品不仅会影响体重增加，还会影响认知功能。它会影响你身体的深层功能，” Fred Hutch 肥胖研究员和资深作者 Akhila Rajan 博士说，“我们的研究提供了缺失的证据，证明胶质细胞胰岛素抵抗对胶质细胞清除碎片的作用有影响。”

在这项新研究中，Rajan 实验室的博士后研究员 Mroj Alassaf 博士证实，像外周组织一样，脑细胞也会产生胰岛素抵抗。Alassaf 证明，过量膳食糖引起的高水平胰岛素会导致神经胶质细胞功能障碍，从而阻止神经胶质细胞清理有害的细胞碎片。

“我们发现这与体重无关，而是与胰岛素信号有关，” Alassaf 说。

虽然中年肥胖与晚年失智症的风险增加有关，但她的研究结果表明，通过专注于提高胰岛素敏感性，可能会保持脑细胞的健康。

缺失的机制

我们的饮食、体重和代谢健康与我们患其他疾病的风险有关，包括癌症和神经退行性疾病，而这些风险很难理清。

Alassaf 说：“肥胖是失智症的一个独立风险因素，但这种联系背后的致病机制在很大程度上是未知的。”

我们所知道的是，神经胶质细胞的功能失调可能导致神经退行性变。神经胶质细胞通过“修剪”神经细胞来清理碎片并影响神经元功能。研究表明，神经胶质细胞功能的改变可以改变动物的体重、新陈代谢和摄食行为。胶质细胞是否会产生胰岛素抵抗，以及这是否会导致它们的功能发生变化，这也是未知的。

研究人员给果蝇喂食高糖食物，并检测其对大脑功能的影响

为了研究胰岛素对神经胶质细胞的影响，Rajan 和 Alassaf 转向果蝇。它们是一种很有吸引力的简单生物，可以用来研究饮食和脂肪组织如何影响健康。果蝇和我们一样，有一种类似胰岛素的激素，帮助调节能量储存和能量依赖行为，如睡眠、繁殖和觅食。像我们一样，这些微小的生物在长时间摄入过多的糖时会增加脂肪储存。(是的，即使是果蝇也会摄入过多的糖，尽管它们的外骨骼限制了它们可以积累的新脂质的数量。)

不过，时间尺度略有不同：果蝇在放纵几周后就会产生胰岛素抗性。胰岛素抵抗细胞需要更多的胰岛素来打开让糖进入的分子“门”。胰岛素抵抗与前驱糖尿病和代谢综合征密切相关，是发生 2 型糖尿病和心血管疾病的危险因素。

包括 Alassaf 在内的 Rajan 实验室博士后团队已经在去年发表在《eLife》杂志上的一篇论文[2]中绘制了果蝇“代谢崩溃”的时间表。她决定用同样的实验方法来研究这些饮食引起的代谢变化是否会影响神经胶质细胞。

研究于2022年10月6日发表在《eLife》（最新影响因子：7.7）杂志上

虽然昆虫的神经胶质细胞和人类的神经胶质细胞并不完全相同，但这两种生物中的神经胶质细胞都能完成清理可能损害神经元的碎片的关键工作。这些碎片包括神经元自身释放的细胞碎片，以及在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中积累的错误折叠蛋白质。

Alassaf 说：“在这种情况下，神经胶质细胞清除细胞毒性碎片的效率会降低。留下这些碎片会引发炎症，导致二次细胞死亡，所以清除这些碎片是修复损伤的关键一步。”

过多的糖会使神经胶质细胞产生胰岛素抵抗

Alassaf 问了一个简单的问题：如果果蝇长时间吃高糖的食物会使它们肥胖，那么它们的神经胶质细胞对胰岛素的反应会发生什么变化？

在 Rajan 的研究小组之前的研究中，研究人员发现，在仅仅两周中进食比正常水平多 30% 的糖后，果蝇的外周（非大脑）组织中就产生了胰岛素抵抗。在目前的研究中，Alassaf 给果蝇喂食含糖食物三周（大约是果蝇平均寿命的三分之一），然后将它们的神经胶质细胞的胰岛素敏感性与继续吃标准饮食的果蝇的神经胶质细胞进行比较。

随着时间的推移，过量喂食糖的果蝇会增加胰岛素水平来处理额外的糖。Alassaf 发现，尽管如此，它们的神经胶质细胞对胰岛素的反应却比正常情况下要低。神经胶质细胞产生了胰岛素抵抗。

神经胶质细胞使用一种叫做 Draper 的清洁蛋白来吸走附近的碎片。在神经元损伤产生更多碎片后，胶质细胞会提高 Draper 的水平，以处理额外的细胞废物。Alassaf 发现胰岛素抵抗神经胶质细胞的 Draper 水平低于正常水平，并且在神经细胞损伤后它们不会增加。

Mroj Alassaf(左)和Akhila Rajan(右)

Alassaf 说：“我们看到，当正常的神经胶质细胞完成了它们的工作并清除了碎片时，这些神经碎片在具有胰岛素抵抗性神经胶质细胞的果蝇中存在的时间更长。”

当过量摄入糖的果蝇胰岛素激增时，它们也会以脂肪的形式储存多余的能量，脂肪可以与脑细胞交流。为了弄清楚胰岛素和脂肪对神经胶质细胞的影响，Alassaf 通过基因工程让果蝇释放出额外的胰岛素，即使她将果蝇饮食中的糖保持在正常水平。这模仿了吃高糖饮食（不含糖）的果蝇的胰岛素水平。Alassaf 展示了这些经过基因改造的果蝇的神经胶质细胞拒绝了 Draper。当她对果蝇进行基因改造，使其胰岛素水平保持在低水平时，即使它们吃了过量的糖，它们的神经胶质仍然对胰岛素敏感，Draper 水平也保持正常。

她说，这表明果蝇饮食诱导的神经胶质细胞功能障碍是由它们的胰岛素反应引起的，而不是它们的脂肪储存。

对饮食的复杂生物反应

大脑和周围组织产生胰岛素抵抗的不同时间尺度应该激励科学家们从更广泛的角度来看待饮食如何影响健康，Rajan说：“在人类中，我们主要认为体重增加，但通过增加饮食中的糖，对每个细胞的影响是不同的。”

Alassaf 下一步将是双管齐下。首先，她将继续探索胰岛素对神经胶质细胞影响背后的生物学原理。胰岛素抵抗胶质细胞似乎在产生能量的方式上发生了转变，这可能会阻止它们的激活。在之前的研究中，Rajan 的研究小组已经表明，某些脂质比其他脂质对健康的毒性更大。神经胶质也储存脂质，Alassaf想知道这些脂质如何影响神经胶质细胞和神经元的功能。

她还想测试胰岛素抵抗、受损的神经胶质细胞如何影响果蝇的行为。虽然果蝇不会得失智症，但她测试了它们大脑中的胰岛素抵抗是否会影响它们在学习和记忆测试中的表现，以及改善它们的胰岛素敏感性是否也能提高它们的分数。

Rajan 指出，对于那些担心中年肥胖或体重增加可能会影响他们以后患失智症风险的人来说，好消息是胰岛素抵抗是可逆的。它可以通过改变饮食和活动习惯来改善。Rajan 说，已经有迹象表明，改善胰岛素敏感性的医疗干预，如糖尿病药物二甲双胍，可以预防失智症，Alassaf 的工作支持进一步研究这一点。

“作为一名科学家，你想做的不仅仅是找到原因，还要提供干预措施，”她说。

创立于1975年的美国弗雷德哈钦森癌症研究中心

参考文献

Source：Yale University

Researchers find the roots of tau tangles in Alzheimer's disease

Reference：

Bathla, S, Datta, D, Liang, F, et al. Chronic GCPII (glutamate-carboxypeptidase-II) inhibition reduces pT217Tau levels in the entorhinal and dorsolateral prefrontal cortices of aged macaques. Alzheimer's Dement. 2023; 9:e12431. https://doi.org/10.1002/trc2.12431

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原文标题:高糖饮食会损害“管家”脑细胞